Болезнь Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) —
генетически детерминированное заболевание, при котором вследствие
нарушения обмена и избыточного накопления меди возникают тяжелые
поражения внутренних органов, в первую очередь печени и ЦНС.
МКБ-10: Е83.0 — Нарушения обмена меди.
Этиология
Гепатолентикулярная дегенерация является редким генетически
обусловленным страданием. Патологические сдвиги в организме при болезни
Вильсона-Коновалова вызваны накоплением в тканях токсических
концентраций меди.
Механизм наследования болезни аутосомно-рецессивный.
Гетерозиготами по данному заболеванию являются более 1% практически
здоровых людей. Вероятность данной патологии очень высока у потомства
близкородственных браков.
Ответственный за возникновение болезни дефектный ген расположен в
13-й хромосоме. Ген кодирует Р-тип АТФазы, осуществляющей
трансмембранный перенос меди. Этот белок является ключевым звеном в
цепи транспорта меди из лизосом гепатоцитов в желчь. При его недостатке в
печени накапливается большое количество ионов меди, обладающих
токсическим действием. Генетический дефект обусловливает также
недостаточность синтеза в печени альфа-2 глобулина — церулоплазмина.
Дефицит церулоплазмина вызывает нарушения обмена меди не только в
печени, но и в других органах, прежде всего паренхиматозных, а также в
тканях головного мозга.
Патогенез
С пищей за сутки в организм человека поступает 2-5 мг меди. Ионы
меди всасываются в кишечнике, и поступают по воротной вене в печень. В
гепатоцитах медь связывается и выделяется из организма с желчью (1.2-1.7
мг/сутки). Некоторое количество связанной меди используется клетками для
синтеза металлсодержащих ферментов. Незначительная часть ионов меди в
виде лабильного комплексного соединения с альбумином циркулирует в
крови и выделяется с мочой.
Недостаточный синтез церулоплазмина, основного транспортного
белка для меди, затрудняет использование этого элемента для синтеза
металлопротеаз – ферментов, необходимых в цикле тканевого дыхания
клеток внутренних органов, кроветворной ткани. Не связанная с
церулоплазмином медь чрезмерно накапливается в плазме крови, в печени,
почках, головном мозге, роговице. Связываясь с SH-группами белков, ионы
меди блокируют ключевые ферменты метаболических процессов, вызывая
дистрофию и гибель клеток. При болезни Вильсона-Коновалова имеет место
парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов вследствие
недостаточного транспорта меди и, одновременно, отравление организма
медью.
Присутствие повышенной концентрации меди в гепатоцитах вызывает
некрозы в печени, выраженную воспалительную реакцию. Морфологические
изменения в органе соответствуют хроническому гепатиту с переходом в
цирроз печени.
Избыток свободных ионов меди в эритроцитах может вызвать острый
внутрисосудистый гемолиз крови.
Накопление меди в чечевидных ядрах, подкорке, коре головного мозга
вызывает разнообразные двигательные расстройства, снижение интеллекта.
При этом заболевании возникают также поражения почек, костей
скелета.
Клиническая картина
Первые симптомы болезни обнаруживаются между 6-30 годами,
обычно до 15 лет. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.
Клиническая картина складывается из симптомов поражения печени,
неврологических и психических расстройств. Бывает заметной
гиперпигментация кожных покровов вследствие нарушения порфиринового
обмена.
Как правило, обнаруживается специфический симптом болезни
Вильсона-Коновалова — кольцо Кайзера-Флейшера — зеленовато-бурое кольцо
по периферии роговицы, а иногда и на ее внутренней поверхности. Это
кольцо лучше наблюдать в свете щелевой лампы.
Из внутренних органов в первую очередь поражается печень. В начале
заболевания может иметь место ее бессимптомное или малосимптомное
поражение без очевидных клинических проявлений и отклонений
лабораторных и биохимических проб. Этот период соответствует
неспецифическим морфологическим изменениям в печени: жировая
дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз.
В дальнейшем появляются симптомы свойственные хроническому
гепатиту с высокой активностью воспалительного процесса и циррозу печени
с печеночно-клеточной недостаточностью: слабость, диспепсические
расстройства, боли в животе, желтуха.
У некоторых больных заболевание протекает в изолированной
абдоминальной форме (форма Керара), когда симптомы поражения печени
являются единственным проявлением болезни. При этой форме заболевания
рано развивается печеночная недостаточность.
В типичных случаях неврологические симптомы появляются в старшем
детском или юношеском возрасте. Первыми возникают мышечная дистония,
флексорно-экстензорный тремор. Выраженность тремора колеблется от
незначительного дрожания рук до сотрясения всего тела. Типичен
«порхающий» тремор пальцев вытянутых рук. Становятся заметными
макроглоссия, гиперсаливация, гипомимия, затрудненная монотонная речь,
сниженный интеллект.
В 15% случаев болезнь осложнятся острым внутрисосудистым
гемолизом, проявляющимся анемией, желтухой, темной окраской мочи.
Иногда гемолиз провоцирует острую печеночно-почечную недостаточность,
приводящую больного к гибели.
Поражение почек приводит к формированию нефротического
синдрома. Характерны канальцевые нарушения: глюкозурия, аминацидурия,
фосфатурия, микрогематурия.
Костно-суставной синдром проявляется остеопорозом, остеомаляцией,
поражением коленных суставов и позвоночника. Возможны оссалгии,
спонтанные переломы костей.
Диагностика
Общий анализ крови: анемия, ретикулоцитоз (при гемолитичесих
кризах), увеличенная СОЭ.
Общий анализ мочи: протеинурия, глюкозурия, аминоацидурия,
микрогематурия, увеличение экскреции меди свыше 100 мкг/сутки. При
гемолитичесих кризах: билирубин, гемоглобин, гемосидерин.
Биохимический анализ крови: снижение содержания церулоплазмина
(0-200 мг/л при норме 250-450 мг/л), увеличение концентрации не связанной
с церулоплазмином меди свыше 300 мкг/л, повышение активности АСТ,
АЛТ, щелочной фосфатазы. Выявляется гипопротеинемия, увеличение
содержания билирубина, гамма-глобулинов.
УЗИ брюшной полости: гепатоспленомегалия, симптомы цирроза
печени, портальной гипертензии.
Биопсия печени: признаки хронического гепатита с высокой
активностью воспалительного процесса, признаки цирроза печени. В
тканевых структурах печени повышено содержание меди.
Радиоизотопное исследование печени с радиоактивным изотопом меди:
Выявляются признаки избыточного накопления изотопа как у больных, так
и у гетерозиготных носителей гена данного заболевания.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз проводят с хроническими гепатитами,
циррозами печени, врожденными и приобретенными гемолитическими
анемиями. Решающим моментом в разграничении гепатолентикулярной
дегенерации от этих заболеваний является выявление кольца КайзераФлейшера, низкая активность церулоплазмина, высокое содержание меди в
крови, в моче, в тканях печени.
План обследования.
• Общий анализ крови.
• Общий анализ мочи.
• Исследование суточной экскреции меди с мочой.
• Биохимический анализ крови: активность церулоплазмина, содержание
свободной меди, общий белок и фракции, билирубин, холестерин,
АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза.
• Биопсия и морфологическое исследование ткани печени.
• Исследование содержания меди в тканях печени.
• Радиоизотопное исследование печени с введением изотопа меди.
Лечение
Назначают диету с ограничением содержащих медь продуктов.
Из медикаментозных средств используются препараты, связывающие и
выводящие медь из организма.
Унитиол (5% раствор) назначают по 5-10 мл внутримышечно
ежедневно или через день, курс 25-30 инъекций. Повторные курсы спустя 2-3
месяца.
БАЛ — британский антилюизит (2,3-димеркаптопропанол), вводят
внутримышечно по 1,25 — 2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10-20 дней.
Перерыв между курсами 20 дней. Эта же доза может вводиться постоянно в
течение нескольких месяцев до получения эффекта.
D-пеницилламин является наиболее эффективным средством лечения
гепатоцеребральной дистрофии. Доза препарата устанавливается
индивидуально на основании определения темпа выведения меди с мочой.
Вводят от 0,3-1,3 г до 3-4 г в сутки. Лечение этим препаратом проводят
пожизненно. Возможны гематологические (тромбоцитопения, лейкопения,
агранулоцитоз), почечные (нефротический синдром), кожные (эритема,
уртикарные высыпания, сухость кожи лица) осложнения, диспепсические
расстройства, снижение или потеря вкуса. Меньшим чем D-пенициламин
побочным действием обладает препарат триентин.
Назначаются витамины В1 и В6. Показаны препараты, улучшающие
обмен в гепатоцитах: эссенциале-форте, легалон, липостабил и др.
Прогноз
Течение болезни прогрессирующее, без адекватного лечения быстро
приводящее к тяжелой инвалидизации и смерти больных