Агранулоцитоз на фоне тиреостатической терапии у девочки-подростка
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, 2016
Н.В. КРИНИЦКАЯ, О.Г. ПЕЧЕРИЦА, М.Р. ШАЙДУЛЛИНА, Ю.В. ИСХАКОВА
Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420138, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, Бутлерова, д. 49
Криницкая Наталья Валериановна — заведующая отделением эндокринологии.
Печерица Оксана Григорьевна — кандидат медицинских наук, врач отделения эндокринологии.
Шайдуллина Мария Рустемовна — кандидат медицинских наук, врач отделения эндокринологии, ассистент кафедры эндокринологии.
Исхакова Юлия Валерьевна — врач отделения эндокринологии.
В статье описан случай развития агранулоцитоза у девочки-подростка с диффузным токсическим зобом на фоне консервативной тиреостатической терапии тиамазолом, значительно усложнивший достижение компенсации гипертиреоза у пациентки. Изложена тактика выведения ребенка из этого состояния и трудности выбора дальнейшего метода терапии.
Определение
Агранулоцитоз — клинико-гематологический синдром, характеризующийся критическим снижением уровня нейтрофильных гранулоцитов в крови (менее 0,5х109/л), приводящий к повышенной восприимчивости к бактериальным и грибковым инфекциям. Это опасное для жизни состояние может развиться на фоне консервативного лечения тиреотоксикоза, но по распространенности считается редким у взрослых (частота встречаемости 1 на 1200 человек) и крайне редким у детей (частота не рассчитана) побочным действием тиреостатических препаратов. Данное осложнение относится к так называемым гаптеновым формам иммунного агранулоцитоза и обусловлено синтезом антител к гранулоцитам после приема лекарственных средств, приобретающих при соединении с белком свойства антигена. Являясь абсолютным пожизненным противопоказанием для назначения тиреостатических препаратов, данное состояние существенно осложняет лечение пациентов с избыточной продукцией тироидных гормонов.
Клинический случай
Пациентка А., 15 лет, поступила в отделение эндокринологии с жалобами на увеличение щитовидной железы, ощущение сердцебиения, учащение пульса до 140-160 ударов в минуту, одышку, головокружение, общую слабость, повышенную утомляемость, бессонницу, чувство жара, раздражительность, плаксивость, слабость в ногах, похудание, учащение стула.
Увеличение щитовидной железы отмечается с марта 2015 года. При обращении за медицинской помощью на амбулаторном этапе проведено обследование: при ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявлено диффузное увеличение объема щитовидной железы до 18,5 см3 при смешанной эхогенности ткани и повышенной васкуляризации (до 3 баллов); оценка тиреоидной функции показала наличие гипертиреоза: уровень тиреотропного гормона (ТТГ) соответствовал 0,022 мкМЕ/мл (при норме 0,51-4,3), свободного тироксина (Т4св) был более 100 пмоль/л (норма 12,6-21,0), свободного трийодтиронина (Т3св) — 45,46 пмоль/л (норма 3,93-7,7). Диагностирован диффузный токсический зоб 2-й степени, тиреотоксикоз тяжелой степени, начата пероральная терапия тиреостатическим препаратом тиамазол в дозе 20 мг в сутки и β-адреноблокатором анаприлин в суточной дозе 20 мг.
Госпитализирована в детское эндокринологическое отделение на десятые сутки тиреостатической терапии. При поступлении: рост 158 см (25-50 перцентиль), вес — 51 кг (25-50 перцентиль), индекс массы тела (ИМТ) — 20,42 кг/м2 (50 перцентиль), гипергидроз, мелкоразмашистый тремор кистей, щитовидная железа пальпаторно увеличена до 2-й степени, плотная, безболезненная; громкие сердечные тоны, тахикардия — частота сердечных сокращений (ЧСС) — 140 ударов в минуту; артериальное давление (АД) — 110/75 мм рт. ст.; половое развитие — V по шкале Таннера, менархе с 10 лет, менструальный цикл регулярный. Параметры клинического анализа крови при поступлении находились в рамках референсных значений (табл. 1).
Произведена коррекция терапии: доза тиамазола увеличена до 30 мг в сутки, подключена седативная терапия — фенибут 1 таблетка 2 раза в день. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в виде снижения выраженности психоэмоциональных расстройств, восстановления деятельности сердечно-сосудистой системы — ЧСС снизилась до 80-88 ударов в минуту.
Однако на 12-й день пребывания ребенка в стационаре констатируется резкое ухудшение состояния за счет гипертермии до 39,9-40 ºС, синдрома интоксикации, диспепсических расстройств (многократная рвота), катарального синдрома. Клинический анализ крови выявил критическое снижение уровня лейкоцитов за счет нейтрофильной составляющей и ускорение СОЭ (табл. 1), биохимический анализ крови — значительное повышение содержания маркеров бактериального воспаления (СРБ — до 23,71 мг/л при норме до 0,5; прокальцитонина — до 7,61 нг/мл при норме до 0,1).
В соответствии с общепринятыми критериями диагностирован агранулоцитоз, который в связи с нормальными значениями показателей лейкограммы при поступлении в стационар расценен как осложнение тиреостатической терапии. Тиамазол был отменен, начата парентеральная (внутривенная) антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия (цефтриаксон 1 г 2 раза в день (40 мг/кг в сутки), затем меронем 1 г 3 раза в сутки (60 мг/кг в сутки) и ванкомицин 0,5 г 4 раза в сутки (40 мг/кг в сутки), противогрибковая терапия (флуконазол 650 мг в сутки).
Выполнена костно-мозговая пункция: пунктат костного мозга среднеклеточный, полиморфный, отмечается вакуолизация цитоплазмы миелоцитов и выраженная задержка созревания, увеличено содержание плазматических клеток. С целью стимуляции лейкопоэза был назначен филграстим 300 мг в сутки в составе инфузионной терапии.
На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика в состоянии пациентки в виде нормализации температуры тела, купирования синдрома интоксикации, восстановление показателей клинического анализа крови было достигнуто только на 40-й день пребывания в стационаре (табл. 1).
Купирование септического процесса и восстановление лейкопоэза выдвинули на первый план вопрос коррекции прогрессирующего на фоне отмены тиамазола тиреотоксикоза: у пациентки отмечалось критическая, усугубившаяся перенесенной высокой интоксикацией, потеря веса (на 40-й день стационарного лечения масса тела составляла 38 кг, ИМТ — 15,2 кг/м2 — отклонение более 2 SDS), астенизация усилила синдром психоэмоциональных расстройств, несмотря на продолжающийся прием β-адреноблокаторов сохранялись выраженные изменения со стороны сердца (ЧСС 125 ударов в минуту), постоянный тотальный тремор выглядел как хорея. Яркие клинические изменения подтверждались результатами исследования уровня гормонов крови (Т4 свободный более 100 пмоль/л, Т3 свободный более 50 пмоль/л).
Отсутствие возможности перевода пациентки для продолжения лечения в Федеральные центры по различным техническим и организационным причинам потребовало разработки терапевтической тактики в условиях многопрофильной детской больницы. Развитие агранулоцитоза является абсолютным противопоказанием для назначения тиреостатических препаратов. Проведение девочке-подростку с диффузным токсическим зобом радиойодтерапии в короткие сроки за счет средств бюджета оказалось невозможным. Таким образом, альтернативы хирургическому лечению как основному методу терапии не было. Главной сложностью оставалось определение способа предоперационной подготовки.
Ребенок был заочно консультирован ведущими сотрудниками НИИ Детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ РАМН, к участию в обсуждении тактики лечения привлекались сотрудники кафедр эндокринологии КГМУ и КГМА. В качестве подготовки к оперативному вмешательству была выбрана процедура плазмофереза. В условиях отделения экстракорпоральной детоксикации девочке было проведено 5 сеансов плазмофереза с интервалами 2-3 дня, однако ожидаемого эффекта в виде снижения в крови уровня тиреоидных гормонов получено не было (Т4 свободный 87,73 пмоль/л, Т3 свободный 37,18 пмоль/л). Более того, во время проведения 5-й процедуры плазмофереза девочка дала выраженную вегетативную (?) реакцию в виде головокружения, слабости, тошноты на фоне снижения АД до 90/60 мм рт. ст., что сделало невозможным дальнейшее применение данного метода лечения.
Врачебным консилиумом на 70-й день пребывания ребенка в стационаре было принято решение о возобновлении тиреостатической терапии в минимальной эффективной дозе на короткий срок со сменой препарата на пропиотиоурацил (112,5 мг в сутки) в сочетании с глюкокортиокстероидами (преднизолон 10 мг в сутки).
К 90 дню стационарного лечения на фоне стабильно нормальных показателей клинического анализа крови (табл. 1) достигнута субкомпенсация тиреотоксикоза (Т4 свободный 27,79 пмоль/л, Т 3 свободный более 10,72 пмоль/л) и ребенок был подготовлен к оперативному лечению.
Таблица 1.
Динамика показателей общего анализа крови
| День пре-бывания в стационаре | L х109/л | Tr х109/л | Er х109/л | СОЭ, мм/час | Нв, г/дл | Нейт, % | Нейт, 109/л | Лимф, % | Лимф, 109/л | М, % | эоз, % | Баз, % |
| 1-й | 6,58 | 291 | 4,40 | 5 | 12,1 | 49,6 | 3,26 | 37,8 | 2,49 | 10,0 | 2,3 | 0,3 |
| 12-й | 0,94 | 202 | 4,38 | 41 | 11,4 | — | 0,00 | 74,4 | 0,7 | 18,1 | 4,3 | 3,2 |
| 40-й | 0,94 | 202 | 4,38 | 41 | 11,4 | — | 0,00 | 74,4 | 0,7 | 18,1 | 4,3 | 3,2 |
| 90-й | 4,91-7,56 | 270-332 | 4,09-4,68 | 2-9 | 11,3-13,0 | 46,3-73,9 | 2,27-5,59 | 19,7-40,7 | 1,66-1,92 | 4,0-10,6 | 1,7-2,0 | 0,4-0,6 |
На 94-й день пребывания в стационаре после отмены тиреостатического препарата и β-адреноблокатора под общим обезболиванием (анестетик — севоран) произведена тиреоидэктомия (операционный материал — ткань щитовидной железы). В связи с длительным приемом преднизолона и, как следствие, риском развития острой надпочечниковой недостаточности, в комплекс предоперационной подготовки, сопровождения операции и раннего послеоперационного периода был включен препарат гидрокортизона (гидрокортизона ацетат внутримышечно 5 мг/кг в сутки).
В послеоперационном периоде отмечалась афония, которая купировалась в течение 1 месяца. Несмотря на отсутствие в удаленном во время операции материале ткани паращитовидных желез на 2-е сутки после оперативного вмешательства констатировано развитие клинически значимой гипокальциемии (судорожный синдром при уровне ионизированного кальция крови 0,88 ммоль/л), потребовавшей парентерального введения растворов кальция (кальция глюконат 10 мл внутривенно) с последующим переводом на комбинацию витамина Д3 и таблетированного кальция. На 104-й день стационарного лечения и 10-й день после операции девочка была выписана домой.
В настоящий момент пациентка получает заместительную гормональную терапию препаратами левотироксина (100 мкг в сутки перорально), витамина Д3 и кальция карбоната (альфакальцидол по 1,0 мкг в сутки, кальция карбонат+холекальциферол (1250 мг+500 МЕ) по 1 таблетке 2 раза в сутки).