Юперио (сакубитрил + валсартан)

МНН: сакубитрил + валсартан

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, представлены тремя дозировками активных веществ:
1) 24 мг сакубитрила /26 мг валсартана (50 мг)
2) 49 мг сакубитрила /51 мг валсартана (100 мг)
3) 97 мг сакубитрила /103 мг валсартана (200 мг)

Фармакотерапевтическая группа:

Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами.
Валсартан в комбинации с сакубитрилом.
Код ATX: C09DX04.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

Юперио – комбинированный препарат,  включающий активные вещества: Сакубитрил — ингибитор неприлизина и Валсартан – блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА), оказывает, гипотензивное кардиопротективное действие.
Сакубитрил — ингибитор неприлизина. Подавляет активность неприлизина, который расщепляет натрийуретические пептиды. В результате происходит активация мембраносвязанных рецепторов, сопряжённых с гуанилатциклазой, за счёт чего увеличивается концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), увеличивается скорость клубочковой фильтрации и почечного кровотока.
Валсартан, избирательно блокируя рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.
Положительный эффект Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что сакубитрилат — активный метаболит сакубитрила (LBQ657) активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Клинические исследования

Дозировки – 24мг/26мг, 49мг/51мг и 97мг/103мг указываются как 50 мг, 100 мг или 200 мг соответственно.
До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АПФ/БРА (> 99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года.
От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период ввода и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию Юперио по 100 мг два раза в сутки с повышением до 200 мг два раза в сутки. Затем их распределили случайным методом для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо Юперио по 200 мг, либо эналаприл по 10 мг два раза в сутки [Юперио (n = 4209); эналаприл (n = 4233)].
Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19 % были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70 % пациентов имели II класс по NYHA, 24 % пациентов – III класс и 0,7 % – IV класс. Средний уровень ФВЛЖ составил 29 %, 963 (11,4 %) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ > 35 % и ≤ 40 %.
В группе Юперио 76 % пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза – 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов остались на целевой дозе – 10 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза – 18,9 мг).
Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7 % (3,1 % для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8 % для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20 %. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45 % всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80; p = 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26 % случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p = 0,0338).
Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих: пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса, почечную функцию, наличие в анамнезе диабета или гипертензии, терапию сердечной недостаточности и предсердную фибрилляцию.
Юперио увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8 % (Юперио 17 %, эналаприл 19,8 %). Снижение относительного риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом.

Фармакокинетика

Валсартан, содержащийся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетках. Валсартан в Юперио 26 мг, 51 мг и 103 мг эквивалентны 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках соответственно.

Всасывание

После перорального применения Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60 % и 23 % соответственно. После применения Юперио два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94–97 %). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составил 75 и 103 литров соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил быстро превращается в метаболит LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20 % от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52–68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и ~13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (T1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Нарушение функции почек

Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м2 ≤ РСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1,73 м2 ≤ РСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) было на 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой нарушения функции почек ((60 мл/мин/1,73 м2 ≤ РСКФ < 90 мл/мин/1,73 м2) – это самая большая группа пациентов участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, и, как следствие, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 и 1,9 раза и валсартана – в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом.

Показания

Хроническая сердечная недостаточность (ФК II-IV по классификации NYHA) у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
Эссенциальная артериальная гипертензия.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Одновременное применение с ингибиторами АПФ. Юперио нельзя принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло 36 часов.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АПФ или БРА.
Одновременное применение с другими препаратами, содержащими БРА
Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).
Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ < 10 мл/мин/1,73 м2) в связи с отсутствием опыта применения препарата у такой категории пациентов.
Нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз.
Беременность и планирование беременности;
Период лактации;
Детский и подростковый возраст до 18 лет

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.
Пациентам, не принимающих ингибиторы АПФ или БРА, либо принимавших их в низких дозах, рекомендуемая начальная доза Юперио 24 мг/26 мг два раза в сутки с удваивание суточной дозы через 3–4 недели.
Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ или БРА, рекомендуемая начальная доза Юперио одна таблетка 49 мг/51 мг два раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Доза должна быть увеличена вдвое на 2–4 неделях приема таким образом, чтобы достичь целевой дозы 97 мг/103 мг два раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом.
Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию или временно снизить дозировку или прекратить терапию препаратом
Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с уровнем сывороточного калия > 5,4 ммоль/л или с САД < 100 мм рт. ст.
Для пациентов с САД ≥ 100–110 мм рт. ст. рекомендованная начальная доза составляет 24 мг/26 мг два раза в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–90 мл/мин/1,73 м2) корректировка дозы не требуется. Начальная доза 24 мг/26 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2). Ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2). Юперио рекомендуется назначать с осторожностью и с начальной дозой 24 мг/26 мг два раза в сутки. Юперио противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ < 10 мл/мин/1,73 м2).

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью) корректировка дозы Юперио не требуется. Существует небольшой клинический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в два раза выше верхней границы нормы. Юперио должен применяться с осторожностью у данной категории пациентов; рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг два раза в сутки . Юперио противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе

Побочные действия

По частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100);
редко (≥1/10 000-<1/1000); очень редко (<1/10 000).
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия.
Аллергические реакции: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперкалиемия; часто — гипокалиемия, гипогликемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, обморок (синкопе);
нечасто — постуральное головокружение.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия;
часто — ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, гастрит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, ангионевротический отёк.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек;
часто — почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).
Прочие: часто — утомляемость, астения.

Применение при беременности и лактации

Юперио противопоказан при беременности. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио и в течение недели после применения последней дозы должны использовать надежные методы контрацепции.
Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат при лактации.

Применение у детей

Юперио противопоказан детям до 18 лет, так как безопасность и эффективность у этой группы не установлена.

Влияние на управление транспортом и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспорта или работе с механизмами в связи с возможным возникновением головокружения.

Лекарственное взаимодействие:

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение препарата Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, т.к. одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию препаратом Юперио необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после последней дозы приема ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не раньше чем через 36 ч после последней дозы Юперио.

Одновременное применение препарата Юперио с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2). Комбинация препарата Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется. Комбинация Юперио и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность).

Нежелательные комбинации

Юпериосодержит валсартан, поэтому препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Юперио может увеличить экспозицию статинов. При одновременном применении с препаратом Юперио отмечалось увеличение Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами.

Однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ5 следует с осторожностью.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению содержания калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение препарата Юперио и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецептора ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали, поэтому комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Одновременное применение препарата с фуросемидом не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не менялся, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 ч после одновременного применения.

Лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и нитроглицерином, вводимым в/в для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и Юперио сопровождалось разницей в ЧСС в 5 уд./мин по сравнению с применением только нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на ЧСС может иметь место в случаях, когда Юперио принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение Юперио с  рифампицином, циклоспорином, тенофовиром, цидофовиром, ритонавиром может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов.

Одновременное применение препарата Юперио и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения препаратом Юперио у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительное взаимодействие

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не отмечалось во время применения препарата Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола и комбинации левоноргестрел/этинилэстрадиол.

Юперио не активирует и не ингибирует ферменты CYP450.