Биологические лекарственные средства

1. Введение

Биологические лекарственные средства (БЛС) — это группа лекарственных средств, которые быстро развиваются благодаря прогрессу биотехнологических методов. С точки зрения структуры, это белки с фармакологической активностью, полученные из живых клеток или методами генной инженерии. Действие БЛС включает имитацию функции обычных животных белков. Более того, они действуют как модуляторы иммунного ответа, поскольку мобилизуют иммунный потенциал пациента в борьбе с болезнью. Биологические лекарственные средства включают следующие группы: вакцины, белки крови, токсины, рекомбинантные белки, моноклональные антитела, гормон роста, инсулины, эритропоэтин, интерфероны, факторы роста и интерлейкины. БЛС используются для лечения или профилактики кардиологических, дерматологических, ревматологических и онкологических заболеваний, синдрома Тернера, диабета, анемии, онкологических заболеваний и нейтропении. По данным Министерства сельского хозяйства США (USDA), ветеринарные биологические препараты включают следующие группы: препараты с антителами, бактерины и бактериальные экстракты, анатоксины, бактерин-анатоксины, антитоксины, вакцины, вакцины с бактеринами / бактериальными экстрактами / анатоксинами, диагностические препараты и разное. Этот обзор ограничен в основном рекомбинантными белками, моноклональными антителами и мезенхимальными стволовыми клетками [одобрены Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA)] и разными группами (одобрены Министерством сельского хозяйства США).

2. Определение биологических лекарственных средств

Определение  меняется с развитием знаний. Согласно определению 1902 года, представленному Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA), традиционные БЛС включают терапевтические вакцины, вирусы, сыворотки, кровь, компоненты крови, токсины и антитоксины. Согласно текущему определению FDA, биологические лекарственные средства — это вещества, полученные из живых организмов (людей, растений, микроорганизмов и даже животных) биотехнологическими методами и с помощью генной инженерии, применяемые в терапии как людей, так и животных . Министерство сельского хозяйства США определяет ветеринарные биологические препараты как продукты, полученные из живых организмов и произведенные в ходе биологических процессов. Они используются для профилактики, диагностики или лечения болезней животных и функционируют посредством иммунного процесса . EMA определяет БЛС, как лекарственные средства, которые содержат одно или несколько активных веществ, продуцируемых живым организмом. Первым БЛС, полученным с помощью технологии рекомбинантной ДНК, был инсулин. Этот пептидный гормон был открыт в 1921 году и со следующего года был получен из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота в терапевтических целях. Следует отметить, что для однолетней терапии одного пациента с диабетом требуется инсулин, выделенный из 100 поджелудочных желез свиней. Без рекомбинантного инсулина в мире пришлось бы содержать 20 миллиардов свиней, чтобы покрыть ежегодную потребность в инсулине для 200 миллионов пациентов. Мировая популяция свиней сократилась с 766,6 млн в предыдущем году до 677,6 млн в январе 2020 года. Благодаря прогрессу в молекулярной биологии и методах генной инженерии 1970-х годов исследователи смогли провести исследования, направленные на получение инсулина путем культивирования генетически модифицированных бактерий, кишечной палочки
и дрожжей, Saccharomyces cerevisiae и Pichia pastoris (путем включения в геном плазмиды с геном, кодирующим человеческий инсулин), что привело к появлению на рынке первого рекомбинантного препарата в 1982 году. О растущей важности рекомбинантных лекарственных средств свидетельствует тот факт, что в 2019 году EMA одобрила 66 новых терапевтических препаратов, 18 из которых были рекомбинантными, включая 11 моноклональных антител. Кроме того, FDA одобрило 48 новых препаратов, 9 из которых были рекомбинантными, включая 8 моноклональных антител. Вышеуказанные препараты использовались для лечения людей. Единственным моноклональным антителом, используемым для лечения животных, является локиветмаб (Zoetis, Лувен-ла-Нев, Бельгия), поступивший в продажу в 2017 году. Локиветмаб используется при лечении атопического дерматита у собак.
В Европе заявки на получение разрешения на продажу БЛС обрабатываются исключительно в рамках централизованного процесса получения разрешения на продажу, который координируется EMA (Регламент (ЕС) № 726/2004). Оценка качества и производственных данных БЛС сосредоточены в Рабочей группе по биологическим препаратам (BWP) при EMA, в то время как Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) несет общую ответственность за оценку заявок на получение разрешения на продажу (MAA). В США Центр ветеринарной медицины FDA (CVM) осуществляет надзор за утверждением и
внедрением новых лекарственных средств для животных. Однако ветеринарные биологические препараты, включая вакцины от болезней животных, регулируются Службой инспекции здоровья животных и растений Министерства сельского хозяйства США (USDA) (APHIS).
При производстве последующих биологических препаратов или биоаналогов должны использоваться непатентованные производственные процессы. Полученные препараты называются “последующими биологическими препаратами” или “биоаналогами» в зависимости от того, как они были одобрены FDA. Однако они не называются “биоидентичными” или «генерическими”, поскольку, несмотря на сходство, они не идентичны препарату сравнения, который является оригинальным биологическим препаратом, и могут демонстрировать различия в иммуногенности, эффективности и безопасности.
Термин “дженерик” относится к лекарственным средствам, которые идентичны активному ингредиенту инновационного лекарственного средства и являются результатом химических реакций, а не биологических процессов. Кроме того, FDA разработало Закон о службе общественного здравоохранения (PHS Act), который определяет два уровня биоаналогов. Первый — это биоаналогическое лекарство, определяемое как биологический препарат, одобренный FDA, поскольку он аналогичен биологическому эталонному препарату, одобренному FDA, и, как было показано, не имеет клинических отличий от этого продукта. Первым биоаналогом, одобренным EMA и выпущенным на европейский рынок в 2006 году, был человеческий рекомбинантный гормон роста в составе препарата Omnitrope (Sandoz GmbH, Лангкампфен, Австрия), который является дженериком генотропина. Однако второй уровень — это взаимозаменяемые биоаналоги, определяемые как биоаналоги к референтному лекарственному средству, одобренному FDA, и возможно, что они обладают тем же клиническим эффектом, что и референтное лекарственное средство, и поэтому могут использоваться взаимозаменяемо. Однако никаких взаимозаменяемых биоаналогов одобрено не было.

3. Классификация биологических лекарственных средств

Существует несколько групп БЛС: моноклональные антитела, стволовые клетки, слитые (химерные) белки, рекомбинантные белки и антисмысловые олигонуклеотиды.

3.2. Моноклональные антитела

Моноклональные антитела — это иммуноглобулины, которые специфически связываются с белками, расположенными на поверхности клеток, и способствуют иммунному ответу. Они действуют как иммунодепрессанты или иммуностимуляторы. Первые моноклональные антитела были мышиного происхождения; однако при введении в организм человека они вызывали иммунный ответ против мышиного иммуноглобина чужеродного вида (HAMA -реакция человеческого антитела против мыши). По этой причине были предприняты попытки гуманизации антител, чтобы снизить их иммуногенность. Они привели к получению
химерных антител, которые содержались в 65-90% человеческих антител (процентные соотношения относятся к сохранению аминокислотной последовательности), путем замены фиксированного участка тяжелой и легкой цепи мышиного антитела аналогичными фрагментами человеческого антитела — то есть только замененные участки имеют мышиное происхождение. Впоследствии были получены гуманизированные антитела, которые на 90-95% состояли из человеческих; их получили, оставив в молекуле мышиного антитела только антигенсвязывающие участки. В настоящее время доступны полностью человеческие антитела, продуцируемые трансгенными мышами, у которых локусы мышиной ДНК были заменены ДНК, кодирующей иммуноглобулины человека . Названия моноклональных антител заканчиваются на -ab; кроме того, окончание названия определяет тип антител: химерные антитела — ximab; гуманизированные антитела -zumab; человеческие антитела -umab.
Была разработана система синхронизации моноклональных антител (mAb), в результате чего было введено международное непатентованное наименование (МНН) по просьбе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или принято название (USAN) по просьбе Американской медицинской ассоциации (AMA) в Соединенных Штатах. Согласно этим рекомендациям, название mAb состоит из выбранного префикса, целевого субэлемента и окончания универсального ядра “-mab”. Для моноклональных антител, используемых в ветеринарии, целевым элементом является «vet».

3.2. Стволовые клетки

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) представляют собой мультипотентные клетки, обладающие способностью к самообновлению и дифференцировке, которые происходят из эмбрионального слоя мезодермы и при определенных условиях могут дифференцироваться в миоциты, нервные клетки, остеобласты, хондроциты. У животных были идентифицированы два класса стволовых клеток: эмбриональные стволовые клетки (ESC) и стволовые клетки взрослого человека (ASC), которые включают гемопоэтические стволовые клетки, мезенхимальные стволовые клетки и клетки-предшественники.
В ветеринарии МСК используются для лечения повреждений сухожилий и связок, а также заболеваний суставов, что имеет большое клиническое значение у лошадей и для ортопедического применения у собак. Чаще всего МСК выделяют из: жировой ткани, периферической крови, пуповины, мышц, костного мозга, синовиальной оболочки. Низкая иммуногенность этих клеток позволяет предположить, что МСК могут быть трансплантированы повсеместно без подбора доноров и реципиентов. Возможности трансплантации МСК периферической крови включают введение аллогенных стволовых клеток от другого животного-донора определенного вида, введение аутологичных стволовых клеток тому же животному и введение ксеногенных стволовых клеток от другого животного-донора другого вида.

3.3. Слитые белки

Молекулы слитых белков состоят из двух элементов, которые образуют структуру, напоминающую антитело. Первая часть имеет два связывающих домена, которые распознают специфический рецепторный белок. Другая часть — это Fc-фрагмент иммуноглобулина человека, и он стабилизирует всю структуру. Иммуногенность этих белков очень низкая. Названия слитых белков заканчиваются на -cept, за исключением. Однако слитые белки не используются в ветеринарии.

3.4. Рекомбинантные белки

Рекомбинантные белки являются копиями природных белков или их фрагментов. Они действуют специфически через клеточные рецепторы, вызывая точный иммунный ответ. В эту группу входят интерфероны, интерлейкины, факторы роста и белковые гормоны. Названия рекомбинантных белков начинаются с префикса rhu- .

3.5. Антисмысловой олигонуклеотид

Группа антисмысловых олигонуклеотидов содержит небольшое количество лекарственных средств. Это короткие синтетические молекулы длиной 12-30 нуклеотидов, механизм действия которых включает ингибирование экспрессии генов в результате блокирования соответствующей матричной РНК (мРНК) внешним комплементарным фрагментом РНК, который избирательно связывается с мРНК интересующего гена, блокирует его и, по сути, предотвращает выработку соответствующего белка. Эти препараты показаны при отдельных нейродегенеративных заболеваниях, вирусных инфекциях, раковых заболеваниях и семейной гиперхолестеринемии.