Агранулоцитоз

Агранулоцитоз — системное заболевание, при котором имеет место
уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови ниже
0.75х10 в 9/л и/или общего количества лейкоцитов в крови менее 1.0х10 в 9/л.
МКБ 10: D70 — Агранулоцитоз.

Этиология
Этиологические факторы, вызывающие приобретенный агранулоцитоз,
разделяются на миелотоксические, иммунные, неизвестной природы.
1. Миелотоксическим, вызывающим депрессию гранулопоэза действием
обладают:
— Химические вещества, используемые на производстве и в быту.
— Лекарственные препараты.
— Ионизирующие воздействия.
— Бактериальные и вирусные инфекции.
— Опухоли.
2. Иммунное поражение гранулоцитов вызывают:
— Реакции гиперчувствительности по гаптеновому типу к
лекарственным препаратам, химическим веществам.
— Аутоиммунные миелотоксические процессы при диффузных
болезнях соединительной ткани, опухолях, гемобластозах.
— Воздействие аллоантител на гранулоциты — посттранфузионные
реакции.
3. Гранулоцитопении неизвестной этиологии.

Патогенез
Ключевым моментом патогенеза миелотоксического агранулоцитоза
является подавление этиологическим фактором пролиферативной активности
костномозговых клонов клеток предшественников нейтрофилов,
эозинофилов, базофилов. В ряде случаев это происходит на уровне
полипотентной стволовой клетки. По этой причине в крови уменьшается не
только количество гранулоцитов, но и других клеток — эритроцитов,
тромбоцитов, лимфоцитов. Изолированное снижение уровня эозинофилов и,
особенно, базофилов трудно заметить, так как и в норме их мало в
периферической крови. Поэтому основное клиническое значение имеет
нейтрофильный агранулоцитоз.
Как правило, миелотоксические факторы обладают способностью
угнетать не только костномозговое кроветворение, но и пролиферативную
активность эпителиальных клеток. В том числе эпителия слизистых оболочек
органов пищеварения, кожи, волосяных фолликулов. Существует прямая
зависимость между дозой, длительностью воздействия миелотоксического
фактора и глубиной агранулоцитоза, сопутствующих поражений
эпителиальных структур.
Иммунный агранулоцитоз патогенетически связан с появлением
полных или неполных — гаптеновых антилейкоцитарных аутоантител,
вызывающих гибель гранулоцитов не только в костном мозге, но и в
периферической крови.
Полные аутоантитела к клеткам гранулоцитарного ряда и к их
костномозговым предшественникам обычно возникают у больных с
диффузными заболеваниями соединительной ткани. В первую очередь при
системной красной волчанке, высоко активном ревматоидном артрите,
синдроме Фелти.
В развитии иммунного гаптенового агранулоцитоза доза токсина не
имеет существенного значения. Выраженность лейкопении зависит от
индивидуальной чувствительности организма больного. Однажды возникнув,
гаптеновый агранулоцитоз будет неизменно повторяться при введении в
организм того же вещества (гаптена), к которому ранее была вызвана
иммунная гиперчувствительность. Гаптеновый агранулоцитоз всегда более
глубокий, чем вызванный аутоантителами.
Агранулоцитоз, независимо от причин вызвавших его, приводит к
поражению системы противомикробного, противогрибкового и
противовирусного иммунитета, быстрому появлению и/или стремительному
усугублению инфекционных процессов в организме, способных привести
больного к гибели.

Клиническая картина
По клиническому течению различают острые и хронические
агранулоцитозы.
Острый агранулоцитоз в первые 2-3 дня после своего возникновения
может ничем не проявляться. Если заболевание не распознано и
своевременно не начато его интенсивное лечение, возникают и быстро
прогрессируют очаги инфекционного поражения – язвенно-некротическая
ангина, афтозный стоматит, деструктивная пневмония, апостематозный
нефрит, множественный фурункулез с переходом в сливные карбункулы.
Глубокие изъязвления в местах воспалительной деструкции могут
сопровождаться обильными кровотечениями из разрушенных сосудов.
Инфекционное поражение быстро приобретает генерализованный характер и
переходит в сепсис.
Сепсис, вызванный грамположительной микрофлорой, часто приводит
к некротической энтеропатии с перфорацией кишечника, перитонитом.
Грамотрицательный сепсис характеризуется особенно тяжелой
интоксикацией, высокой лихорадкой, артралгиями, миалгиями. Он, как
правило, осложняется синдромом диссеминированного внутрисосудистого
свертывания крови, инфекционно-токсическим шоком.
Длительность острого агранулоцитоза не превышает 1-2 недель. Если
не устранена причина его возникновения, больные неизбежно погибают от
тяжелой септической интоксикации.
Хронические формы агранулоцитоза имеют более стертую
клиническую картину. У больных возникают вялотекущие, упорно
прогрессирующие, трудно поддающимися лечению хронические очаги
бактериальной инфекции на коже, в носоглотке, легких, мочевыводящей
системе и др.
Инфекционные осложнения, развивающиеся при хроническом
агранулоцитозе, имеют некоторые особенности в связи с иммунным
дефектом, вызванном отсутствием достаточного количества гранулоцитов.
Тяжелые деструктивные пневмонии могут протекать со скудной
объективной и рентгенологической симптоматикой. Нередко возникает
хроническая септицемии с множественными поражениями внутренних
органов без очевидной локализации первичного септического очага. Ее
клинические проявления могут ограничиваться только повышением
температуры тела и симптомами интоксикации.
При аутоиммунном агранулоцитозе часто возникает
тромбоцитопеническая пурпура вследствие образования в организме антител
также и против клеток тромбоцитарной линии. Тромбоцитопения характерна
и для миелотоксического агранулоцитоза. Для гаптенового иммунного
агранулоцитоза тромбоцитопения не типична.
Диагностика.
Общий анализ крови: общее количество лейкоцитов меньше 1.0х10 в 9/л,
гранулоцитов меньше 0.75х10 в 9/л. Увеличена СОЭ. Может быть
нормохромная анемия, тромбоцитопения.
Общий анализ мочи: норма или лейкоцитурия, гематурия, протеинурия
при инфекционно-воспалительном поражении почек.
Биохимический анализ крови: положительный тест на СРП,
увеличенное содержание альфа-2- и гамма-глобулинов, фибриногена,
фибрина.
Положительные результаты посева крови на стерильность –
идентифицируется возбудитель сепсиса. Обычно это Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans.
Иммунологический анализ: высокий титр антигранулоцитарных
аутоантител.
Морфологический анализ стернального пунктата: резко выраженное
уменьшение количества или полное исчезновение клеток гранулоцитарных
популяций. Может быть сниженным содержание мегакариоцитов,
эритроидных предшественников, умеренно повышено содержание
плазматических клеток.
Рентгенологическое исследование: признаки пневмонии.

Дифференциальный диагноз
Проводится между различными патогенетическими вариантами
заболевания. При миелотоксической форме агранулоцитоза выявляется сниженное
содержание в периферической крови не только гранулоцитов, но и
эритроцитов, тромбоцитов, моноцитов. В костном мозге в разгар
миелотоксического агранулоцитоза резко уменьшено числа клеток не только
гранулоцитарных линий, но и эритроидных клеток, мегакариоцитов.
При гаптеновом иммунном агранулоцитозе в костном мозге имеет
место парциальное исчезновение клеток только гранулоцитарного ряда.
О выходе из агранулоцитоза свидетельствует появление в
периферической крови плазматических клеток, молодых гранулоцитов —
метамиелоцитов, миелоцитов, моноцитов, а при миелотоксической природе
болезни — тромбоцитов и ретикулоцитов. Увеличение числа моноцитов выше
100 в 1 мкл является прогностическим хорошим признаком.
План обследования
1. Общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов,
ретикулоцитов.
2. Общий анализ мочи.
3. Посев крови на стерильность.
4. Стернальная пункция и/или трепанобиопсия подвздошной кости.
5. Определение титра антилейкоцитарных антител.
6. Рентгенография грудной клетки.
7. Ультразвуковое исследование печени, желчевыводящей системы,
поджелудочной железы, селезенки, почек.

Лечение
В период глубокого агранулоцитоза необходима госпитализация в
палату, где соблюдаются условия асептики: ежедневные дезинфекции, УФО облучение.
Назначают щадящую диету из свежеприготовленных, стерильных
блюд. Контролируют своевременность опорожнения кишечника. Можно
применять слабительные средства, но не клизмы.
При аутоиммунных нейтропениях показано назначение
глюкокортикоидов в высоких дозах – 60-100 мг преднизолона в сутки до
нормализации гранулопоэза с последующим постепенным уменьшением
дозы препарата до полной его отмены.
При других этиологических вариантах глюкокортикоиды не
применяют, учитывая угнетающее действие этих препаратов на иммунитет.
При легких формах агранулоцитоза для стимуляции лейкопоэза можно
назначить пероральный прием метилурацила по 0,5 – 4 раза в день.
Обнадеживающие результаты получены при лечебном применении
рекомбинантных колониестимулирующих факторов. Для активации
гранулопоэза можно использовать некоторые препараты из этой группы —
молграмостим или лейкомакс по 3-10 мг/кг в день подкожно в течение 7-10 дней.
При сочетании агранулоцитоза с выраженной тромбоцитопенией
переливают тщательно отмытую тромбоцитарную массу.
При содержании лейкоцитов в периферической крови выше 1,5х10 в 9/л
применять антибиотики не следует.
Лейкопения ниже 0,75х10 в 9/л, наличие у больного хронического
пиелонефрита, других хронических воспалительных процессов является
показанием для назначения 1-2 антибиотиков широкого спектра действия.
Используют пенициллин до 20 млн ЕД/сутки, цепорин — 3 г/сутки,
гентамицин — 160 мг/сутки, бенемицин — 450 мг/сутки. Вместе с
антибиотиками широкого спектра действия необходимо вводить
антигрибковые средства – флуконазол по 200-400 мг/сутки в течение 7 дней.
После идентификации возбудителя инфекции проводят
целенаправленную антибиотикотерапию с внутривенным или пероральным
введением препаратов. От внутримышечного пути введения антибиотиков
желательно отказаться во избежание формирования гнойных инфильтратов
мягких тканей.
У больных с симптомами некротической энтеропатии проводят
санацию кишечника. С этой целью дают внутрь бисептол — 3 г/сутки,
полимиксин В — 0.4 г/сутки вместе с амфотерицином В — 2 г/сутки.
Для поддержания иммунитета вводится иммуноглобулин – 400 мг/кг
внутривенно однократно. Назначается внутривенное капельное введение 100-
150 мл антистафилококковой плазмы 1 раз в день 3-4 дня подряд.

Прогноз
В большинстве случаев вполне благоприятный. При своевременном
распознавании и правильном лечении заболевание продолжается 1-2 недели
и заканчивается выздоровлением. Менее благоприятный прогноз при
осложнении агранулоцитоза крайне тяжелыми инфекционными поражениями
— некротической энтеропатией, деструктивной пневмонией, апостематозным
нефритом.